Kontrollü over stimülasyonundan sonra normal folikül gelişimi olmasına rağmen, defalarca yıkama yapıldığı halde foliküllerden oosit aspire edilememesi durumuna boş folikül sendromu (BFS) adı verilir.

Vaka 1:

Polikistik over sendromuna bağlı 3 yıllık kısırlık geçmişi olan bir çift (kadın 28 yaşında). Diğer tedavilerle hamile kalamayınca çifte tüp bebek tedavisi önerildi. Önce uzun protokol ile baskılama uygulandı. Daha sonra 12 gün boyunca günde 150 ünite rekombinant gonadotropin kullanılarak yumurtalıklar uyarıldı. hCG enjeksiyonunun uygulanacağı gün çapları 16 mm'nin üzerinde 9 folikül vardı ve en büyüğü 20 mm'di. Hastaya 10.000 ünite kas içine hCG enjeksiyonu yapması söylendi ve 36 saat sonra vajinal ultrason ile yumurta toplama yapıldı. Defalarca yıkama yapılmasına rağmen aspirasyonda hiç yumurta bulunamadı.

Vaka 2:

Tubal faktöre bağlı 5 yıllık kısırlık geçmişi olan bir çift (kadın 34 yaşında). Bu çifte daha önce farklı tüp bebek merkezlerinde 3 tüp bebek siklusu yapılmıştı ancak foliküller gelişmesine rağmen hiç yumurta toplanamamıştı.

Vaka 3:

Tubal faktöre bağlı 4 yıllık kısırlık geçmişi olan bir çift (kadın 24 yaşında). Çifte tüp bebek tedavisi önerildi. Önce uzun protokol ile baskılama uygulandı ve daha sonra 11 gün boyunca günde 150 ünite rekombinant gonadotropin kullanılarak yumurtalıklar uyarıldı. hCG enjeksiyonunun uygulanacağı gün, çapları 16 mm olan 13 folikül vardı. (6'sı sağ yumurtalıkta 7'si sol yumurtalıkta) Hastaya kas içine 10.000 ünite hCG enjeksiyonu yapması söylendi ve 36 saat sonra yumurta toplama işlemi yapıldı. Sağ overdeki tüm foliküller aspire edildi ama defalarca yıkamaya rağmen hiç oosit bulunamadı.

Temel Bilgi:

Kontrollü over stimülasyonundan sonra normal folikül gelişimi olmasına rağmen, defalarca yıkama yapıldığı halde foliküllerden oosit aspire edilememesi durumuna boş folikül sendromu (BFS) adı verilir. Tüm IVF sikluslarının %0,5-2'sinde bu durum görülür. BFS genellkle bağımsız vakalar halinde olmakla birlikte, üstüste tekrar ettiği durumlar da bildirilmiştir. IVF'te LH salgısı yerine human chorionic gonadotropin (hCG) uygulanır. Bunun yumurtlama öncesi folikülün içinde gelişen süreç üzerinde iki önemli etkisi vardır. hCG, mayoz bölünmenin kaldığı yerden devam etmesini ve oositin olgunlaşmasını tetikler. Aynı derecede önemli bir fonksiyonu da bağ dokusunun yumuşamasını sağlayarak, oosit-kümülüs kompleksinin folikül duvarından ayrılmasını kolaylaştırmaktır. Oosit -kümülüs kütlesi genellikle foliküler sıvının içine düşer ve yumurta toplama sırasında aspire edilir. Eğer herhangi bir nedenle hCG bu fonksiyonunu yerine getiremezse, oosit -kümülüs kompleksi folikül duvarına sıkıca tutunmaya devam eder ve aspire edilen foliküler sıvının içinde bulunmaz. Genelde BFS'nun altında yatan patofizyoloji budur. Çoğu durumda bu, hCg'nin biyolojik yetersizliğinden veya mevcut hCG'nin yetersiz biyolojik aktivitesinden kaynaklanır.

hCG'nin yanlış zamanlaması veya verilen hCG'nin desialilasyonuna bağlı olarak, karaciğerden çabuk atılması da bunun muhtemel sebepleri olarak gösterilmiştir. Özellikle ileri yumurtalık yaşlanması olan kadınlardaki disfonksiyonel folikülogenesis, yeterli düzeyde hCG'ye rağmen olgun oositlerdeki biyolojik anomaliler ve genetik faktörler de muhtemel etyolojik sebepler olarak ortaya atılmıştır.

Çözüm alternatifleri:

1. Uygulanacak hCG'nin doğru koşullarda saklandığından, doğru dozda ve doğru zamanda uygulandığından emin olmak: Vaka 1'de yapılacak ilk şey hCG'nin seri numarasını kontrol ederek doğru saklanıp saklanmadığını, doğru dozda ve zamanda uygulanıp uygulanmadığını tespit etmektir.

2. İdrarda hCG ölçümü: İdrardan bakılan hassas bir hamilelik testi ile hCG ölçümü yapılabilir. Negatif bir sonuç çıkması halinde bu durum biyolojik yetersizlikten, ilacın uygulanmamış olmasından veya kullanılan ilacın saklanma koşullarındaki bir hatadan kaynaklanabilir.

Vaka 2'de, daha önce BFS ile sonuçlanan üç siklus, farklı IVF merkezlerinde yapılmış olduğundan bu sikluslarla ilgili klinik notlarına bakılarak geçmişte ne olduğunun araştırılması ve herhangi bir tetkik yapılıp yapılmadığının belirlenmesi önemlidir.

3. Yumurta toplama sırasında kurtarmak: Bu aşamada BFS'nun hem tüp bebek uzmanı hem embryolog tarafından biliniyor olması ve bu iki uzmanın işlem sırasında iletişim halinde olarak ikinci overe geçmeden önce işlemin yapıldığı overden en az bir oosit toplandığından emin olmaları önemlidir. BFS'nun kesin kanıt olmayan bir belirtisi de aspire edilen foliküler sıvıda çok seyrek granulöz hücrelerdir. Bir overdeki tüm foliküller aspire edilmesine rağmen hiç oosit toplanamadıysa (Vaka 3'te olduğu gibi), diğer overden aspirasyon yapılmayarak, idrardan bakılan hassas bir hamilelik testi uygulanması bir çözüm olarak düşünülmelidir. Hasta hala sedasyon ya da genel anestezi altındayken mesaneden bir kateter yardımıyla idrar örneği alınabilir ve standart bir hamilelik testi ile sadece iki dakikada ölçüm yapılabilir. Hamilelik testinin sonucu negatifse, tedbir olarak yumurta toplama işlemi durdurulmalı ve farklı bir seriden alınan 10.000 ünite hCG uygulanarak 36 saat sonrasında yumurta toplama işleminin yeniden yapılması planlanmalıdır. İdrardan bakılan hamilelik testlerinin çoğu 25-50 mIU/ml miktarındaki hCG seviyesini bile ölçebilecek kadar hassastır ve 10.000 ünite hCG'nin cilt altına enjeksiyonundan sonra oluşan seviyenin hem kanda hem idrarda 348,6+-98 mIU/ml olduğu, aynı miktarın kas altına enjeksiyondan sonra ise 259.0+-115 mIU/ml olduğu bildirilmiştir.

Danışmanlık:

BFS durumunda hastaya verilecek danışmanlık da önemlidir. Hastaya BFS'nun daha sonraki IVF siklusları için düşük hamilelik olasılığı anlamına gelmediği açıklanmalıdır. Özellikle Vaka 1'deki çifte durumun tekrarlama ihtimalinden bahsedilmelidir. Tekrarlayan vakaları önlemek için bazı yöntemlerin mevcut olduğu anlatılmalı ve bu yöntemlerin ne olduğu açıklanmalıdır. Vaka 2'deki çifte BFS tekrarlamaya devam ederse en iyi çözümün oosit donasyonu olabileceği söylenmelidir.

Vaka 3'te, hCG enjeksiyonu ve oosit toplama işlemi tekrarlanmadan önce çifte doğru bir danışmanlık verilmesi çok önemlidir. Yukarıda açıklandığı şekilde oosit toplama esnasında BFS'nun engellenmesinden sonra hem taze hem dondurulmuş embryolardan hamilelik elde edildiği durumlar bildirilmiştir. Ancak 2010'da bir seri vaka analizi olarak yapılan 7 adet kurtarılmış BFS siklusunun hiçbirinde hamilelik elde edilmemiştir. Dolayısıyla hastaya böyle durumlarda başarı şansı olsa da bunun çok düşük olduğu iyi anlatılmalıdır.

Önleme:

Önerilen bir yöntem kanda hCG seviyesinin enjeksiyondan 12 saat sonra ölçülmesidir. 50 mIU/ml'nin üstündeki bir seviye yeterli olacaktır. Ancak bunun altında bir seviyede olması veya kanda hiç çıkmaması durumunda doz, zamanlama ve saklama koşulları kontrol edilmeli, gerekirse yeni bir seriden bir doz daha hCG enjeksiyonu uygulanarak oosit toplama zamanı buna göre yeniden belirlenmelidir. Bu uygulamanın her IVF siklusunda düzenli olarak mı yapılacağı yoksa sadece BFS geçmişi bulunan vakalarda mı kullanılacağı tüp bebek merkezlerinin vereceği bir karardır.

BFS durumunda, oosit toplama sırasında kandaki hCG 10 mIU/ml'nin altındaysa ve hCG'nin dozu, zamanlaması ve saklama koşullarının uygun olduğu saptanırsa, bu durumda başka bir seriden hCG uygulaması bir sonraki IVF siklusunda yapılmalıdır.

Eğer kandaki hCG normalse, biyolojik yetersizlik durumu olmayacağından uygulanan hCG'nin bioaktivitesi daha muhtemel bir sorundur. Diğer yöntemlerin işe yaramadığı BFS vakalarında idrardan elde edilen hCG'den rekombinant hCG'ye geçmenin başarılı olduğu durumlar da bildirilmiştir. Bu ikisi arasında hafif bazı izometrik farklılıklar olduğu düşünülebilir.

Başka bir yöntem de GnRH antagonistleri protokolünü kullanmak ve bir GnRH agonisti ile endojen LH salgılamasını tetiklemektir. Bazı durumlarda endojen LH salgısı son yumurtlama öncesi sürecin tetiklenmesinde hCG'den daha etkili olabilmektedir.

Özet:

Problem:

IVF'te kontrollü yumurtalık uyarılmasına, ultrason ve hormon sonuçlarına göre yeterince cevap alındığı tespit edilmesine rağmen, hCG enjeksiyonu sonrası 'olgunlaşmış' foliküllerden defalarca yıkama yapıldığı halde oosit aspire edilememesi

Temel bilgiler:

-IVF sikluslarının %0,5-2'sinde görülür

-Retrospektif teşhis

-Genelde bağımsız vakalar ancak tekrarlayan vakalar da bildirilmiştir

Çözüm alternatifleri:

-BFS'nun kurtarılabilir bir durum olduğunun farkında olunmalı

-Bir overden oosit toplanamazsa idrarda hCG bakılmalı ve idrarda çıkmazsa hCG yeniden uygulandıktan sonra oosit toplama işlemi planlanarak diğer yumurtalıktan yumurta toplanmalı

-Eğer hCG'nin biyolojik olarak yetersizliği söz konusuysa farklı bir seriden hCG uygulanmalı veya farklı bir hCG tipi kullanılmalı.

-Eğer kanda hCG seviyesi normalse değişik bir hCG tipi kullanılmalı veya antagonist protokole geçilerek endojen LH salgısının tetiklenmesi için GnRH agonisti kullanılmalı

Önleme:

-hCG doğru koşullarda saklanmalı

-Doğru doz ve zamanlamanın yapıldığından emin olunmalı

-hCG uygulandıktan 12 saat sonra kanda hCG bakılmalı